Nel precedente articolo (disponibile qui), abbiamo parlato dell’importanza cruciale della classificazione dei Dispositivi Medici a base di sostanze secondo il Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e delle prime fasi di ricerca e sviluppo e caratterizzazione del prodotto.
Questa seconda parte fornirà una panoramica dettagliata delle tappe successive, dalla valutazione preclinica e clinica, fino alla preparazione della documentazione tecnica per la valutazione di conformità.
Fase 3: valutazione preclinica
Questa fase mira a dimostrare la sicurezza la biocompatibilità e l’efficacia del dispositivo prima degli studi sull’uomo.
- Valutazione biologica (ISO 10993):
- Eseguire una valutazione biologica del dispositivo ed eventuali test di biocompatibilità (es. citotossicità, sensibilizzazione, irritazione, tossicità sistemica acuta/subcronica) sui prodotti che entrano in contatto con il corpo, valutando anche eventuali prodotti di degradazione.
- Per i DM a base di sostanze che vengono assorbiti o rilasciano sostanze, è necessario estendere la valutazione a studi di tossicità specifici per le sostanze rilasciate o assorbite.
- Studi preclinici di efficacia e/o sicurezza:
- azione principale fisica o chimica: dimostrare l’efficacia dell’azione principale (fisica o chimica) in modelli pertinenti (es. studi di effetto barriera).
- azione ausiliaria delle sostanze (se presente): se il dispositivo è coadiuvato da un’azione farmacologica, immunologica o metabolica, è necessario valutarla in modelli in vitro o in vivo. È cruciale dimostrare che questa azione sia ausiliaria e non principale.
- farmacocinetica/farmacodinamica delle sostanze (se pertinente): se le sostanze vengono assorbite, anche se la loro azione è ausiliaria o chimico/fisica, può essere richiesta una comprensione di come vengono assorbite, distribuite, metabolizzate ed eliminate, e dei loro effetti sull’organismo.
- Gestione del rischio: sviluppare e mantenere un processo di gestione del rischio (ISO 14971) che identifichi i pericoli (biologici, chimici, fisici), valuti i rischi e implementi misure di controllo. Questo include i rischi legati alle sostanze costituenti o rilasciate.
Fase 4: sviluppo clinico
Come per tutti i dispositivi, il Regolamento impone che anche per i DM di classe IIa, IIb e III, sia discussa e dimostrata l’efficacia e la sicurezza clinica. Questo avviene attraverso la redazione di un documento noto come valutazione clinica. In base ai dati a disposizione del fabbricante può essere necessario svolgere delle indagini cliniche sul dispositivo stesso per confermare nel contesto di uno studio su paziente la sua efficacia e sicurezza. L’indagine clinica si struttura come segue:
- definizione di un Piano di Indagine Clinica (CIP):
- Necessario per definire gli obiettivi dello studio, i criteri di inclusione/esclusione, gli endpoint primari e secondari, la dimensione del campione e la metodologia statistica.
- Alla base dello studio clinico, e quindi anche della sua pianificazione, c’è la necessità di dimostrare l’efficacia e la sicurezza del dispositivo nella sua interezza, in particolare tenendo conto della sua indicazione d’uso, della target population e del metodo di somministrazione.
- A volte in fase di pianificazione si tiene conto della necessità di dover confermare anche claim clinici secondari o aspetti tecnici come l’usabilità del dispositivo.
- svolgimento dell’indagine clinica:
- Lo studio clinico deve essere svolto in conformità alle Buone Pratiche Cliniche e seguendo quelli che sono i requisiti previsti dal Regolamento e dalle relative MDCG emanate sull’argomento.
- Raccogliere dati sulla sicurezza (effetti avversi, reazioni locali/sistemiche) e sull’efficacia clinica seguendo le linee guida stabilite dallo standard internazionale ISO 14155:2020 “Clinical investigation of medical devices for human subjects Good clinical practice”.
- Tutto l’iter deve essere gestito anche in conformità ai principi del Sistema Qualità stabiliti dal Fabbricante.
- valutazione dei dati clinici:
- Nel contesto della Valutazione Clinica i dati raccolti attraverso lo studio vengono analizzati per confermare che il rapporto beneficio-rischio sia accettabile e che il dispositivo sia adatto all’uso previsto, assicurandone performance ed efficacia.
- Per i DM a base di sostanze, un elemento a cui prestare particolare attenzione è quello relativo agli effetti collaterali/reazioni avverse o alle interazioni clinicamente osservabili con altre terapie.
Fase 5: preparazione della Documentazione Tecnica e valutazione della conformità
Questa è la fase in cui tutta la ricerca e lo sviluppo convergono in un “dossier” completo per l’Organismo Notificato.
- Documentazione Tecnica:
- assemblare tutte le informazioni pertinenti, a partire dalla progettazione, comprese le descrizioni del prodotto, le specifiche, le informazioni sulle materie prime, i risultati degli studi di R&S, i report di biocompatibilità, i risultati degli studi preclinici e clinici, la gestione del rischio e le etichette in conformità a quanto previsto dagli Allegati II e III del MDR.
- per i DM a base di sostanze, la sezione sulla gestione delle sostanze (identificazione, purezza, tossicologia, cinetica di rilascio/assorbimento, interazioni) sarà particolarmente dettagliata e dovrà supportare la rivendicazione dell’azione principale non farmacologica.
- Valutazione dell’Organismo Notificato (ON):
- sottomettere la documentazione tecnica a un ON designato per la revisione. L’ON valuterà la conformità del dispositivo ai requisiti generali di sicurezza e prestazione dell’MDR.
- per i DM a base di sostanze che incorporano una sostanza che, se usata separatamente, sarebbe considerata un medicinale (e la cui azione è ausiliaria), è richiesta una procedura di consultazione con un’Autorità Competente per i medicinali (o l’Agenzia Europea dei Medicinali – EMA). Questa consultazione mira a verificare la sicurezza, la qualità e l’utilità clinica della sostanza, in relazione all’azione ausiliaria nel dispositivo medico.
In sintesi, ecco alcune considerazioni chiave nello sviluppo
Lo sviluppo di DM a base di sostanze presenta quindi alcune sfide uniche:
- il “borderline” tra DM e farmaci: la distinzione tra azione principale (fisica/chimica) e azione ausiliaria (farmacologica/immunologica/metabolica) è spesso sottile e richiede un’analisi approfondita e, a volte, la consultazione con le autorità. Errori di classificazione possono portare a ritardi significativi o al ritiro del prodotto dal mercato.
- requisiti di dati complessi: la necessità di soddisfare requisiti tipici dei DM (es. biocompatibilità, performance fisica/chimica) e, al contempo, fornire dati sulla sicurezza e la qualità delle sostanze, che possono somigliare a requisiti farmaceutici, specialmente se assorbite o rilasciate.
- valutazione della sicurezza delle sostanze: dimostrare che le sostanze contenute nel DM sono sicure alla dose e al regime di esposizione previsti, indipendentemente dal loro meccanismo d’azione. Ciò può includere studi di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione (ADME) e profili tossicologici.
- produzione e contaminazione: la presenza di sostanze richiede un controllo rigoroso della purezza delle materie prime e del processo produttivo per evitare contaminazioni e garantire la composizione dichiarata.
- competenza interdisciplinari: la necessità di un team con esperienza in chimica, scienza dei materiali, tossicologia e regolamentazione dei dispositivi medici.
Conclusione
I Dispositivi Medici a base di sostanze rappresentano un campo dinamico e in crescita, soprattutto nel mercato italiano, offrendo soluzioni innovative per molteplici esigenze cliniche. Il loro sviluppo, tuttavia, è intrinsecamente complesso a causa della loro natura e richiede una comprensione approfondita del quadro normativo, in particolare del Regolamento (UE) 2017/745, e un approccio rigoroso che integri la chimica, la tossicologia, la scienza dei materiali e gli studi clinici.
Adottando un processo strutturato, dalla classificazione iniziale alla sorveglianza post-commercializzazione, e collaborando strettamente con un team di esperti del settore e interagendo anche a livello preliminare con l’Organismo Notificato, i fabbricanti possono navigare con successo le complessità e portare sul mercato prodotti sicuri, efficaci e conformi, a beneficio dei pazienti.
