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Cosa sono i combination product

Per il trattamento di alcune patologie o condizioni cliniche, può essere necessario associare tra loro dispositivi medici e prodotti medicinali, creando i cosiddetti “combination products”, costituti da due componenti con caratteristiche e obblighi normativi differenti.

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Annarita Berlese

Regulatory Affairs Executive

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Il Regolamento 201/745 sui Dispositivi medici non fornisce una definizione di “combination product”, ma prevede dei requisiti per i dispositivi medici che devono essere utilizzati assieme a sostanze medicinali (come definite nell’articolo 1(2) della direttiva 2001/83/EC). Esempi di questo tipo di dispositivi sono i cateteri rivestiti con un antibiotico o le medicazioni con agenti antimicrobici.

Per categorizzare correttamente i combination products dal punto di vista regolatorio bisogna innanzitutto verificare se la sostanza medicinale sia “parte integrante” del prodotto, cioè, se sia combinata (fisicamente o chimicamente) in modo tale da formare un’unica entità quando questo viene immesso sul mercato. In questo caso, si deve definire quale dei due componenti fornisca l’azione principale in relazione alla destinazione d’uso prevista: se l’azione principale prevista può essere chiaramente attribuita a un meccanismo d’azione farmacologico, immunologico o metabolico, il prodotto è considerato un medicinale che include un dispositivo medico, mentre se l’azione principale è ottenuta con mezzi fisici (tra cui azione meccanica, barriera fisica, trasferimento di calore, radiazioni, ultrasuoni, etc) o chimici di natura non farmacologica, immunologica, metabolica, il prodotto è un dispositivo medico che include una sostanza medicinale. La linea guida del Medical Device Coordination Group “Guidance on borderline between medical devices and medicinal products under Regulation (EU) 2017/745 on medical devices”(MDCG 2022 – 5 Rev. 1, ottobre 2024) fornisce diversi esempi e un valido supporto per l’interpretazione della normativa.

Nel caso in cui il “combination product” sia considerato un medicinale (che include un dispositivo medico), la sua immissione in commercio deve essere autorizzata in conformità alla normativa UE sui farmaci (Direttiva 2001/83/CE o Regolamento (CE) n.726/2004), che prevede, in questi casi, che la parte costituita dal dispositivo medico sia comunque soggetta ad una valutazione di conformità alla normativa sui dispositivi medici (MDR, art.117): deve avere un certificato CE o, in sua assenza, deve essere presentato il parere di un organismo notificato sulla conformità del dispositivo ai Requisiti Generali di Sicurezza e Prestazione elencati nell’allegato I del Regolamento MDR. Per quanto riguarda i contenuti della documentazione per la parte relativa al dispositivo medico, i fabbricanti possono fare riferimento al Position Paper del Team-NB “Documentation Requirements for Drug Device Combination Products” (ver.01, 01/04/2020).

Nel caso in cui il “combination product” sia un dispositivo medico che incorpora come parte integrante una sostanza che, se usata separatamente, sarebbe considerata un medicinale, il prodotto combinato rientra nel campo di applicazione del Regolamento (UE) 2017/745 (articolo 1(8) e 1(9)). Prima dell’immissione in commercio il fabbricante deve dimostrare con adeguate evidenze scientifiche quale sia l’azione di questa sostanza nel dispositivo. Se la sostanza ha un’azione accessoria a quella del dispositivo, cioè, svolge un’azione nel o sul corpo umano o sui suoi costituenti (ad esempio sangue, organi, in vivo o ex vivo, gameti, essudato di una ferita) che supporta il dispositivo nel raggiungimento della sua specifica destinazione d’uso medica, deve essere applicata la procedura di consultazione descritta nell’allegato IX (sez. 5.2) del MDR. Il fabbricante deve dimostrare la qualità, la sicurezza e l’utilità della sostanza con i metodi indicati nell’allegato I della direttiva 2001/83/CE, che comprendono la valutazione delle caratteristiche di assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione. Prima di rilasciare un certificato di valutazione, l’organismo notificato deve chiedere un parere scientifico a un’Autorità Competente di uno degli Stati membri o all’EMA, che si esprime relativamente alla qualità e alla sicurezza, compresi i benefici/rischi derivanti dall’inserimento della sostanza nel dispositivo. Nel caso di parere scientifico sfavorevole, l’organismo notificato non rilascerà il certificato CE.

La procedura di consultazione (allegato XI p.5.4) si applica anche ai dispositivi costituiti da sostanze o associazioni di sostanze destinate a essere introdotte nel corpo umano attraverso un orifizio del corpo o applicate sulla pelle e che sono assorbite dal corpo umano o in esso localmente disperse, che contengano una sostanza che, se usata separatamente, sarebbe considerata un medicinale (MDR articolo 52 (11)).

La presenza di una sostanza medicinale come parte integrante di un dispositivo determina l’applicazione delle regole speciali di classificazione (MDR, allegato VIII), in particolare la regola 14, che ne determina la classificazione in classe III.

I dispositivi destinati a somministrare un medicinale

Per i dispositivi destinati a somministrare un medicinale, si possono verificare due casi, contemplati dall’articolo 1(9) del regolamento MDR: se il dispositivo medico ha come destinazione d’uso la somministrazione di un medicinale (come ad esempio siringhe, infusori ..) è considerato un dispositivo medico, ma se il dispositivo medico e il medicinale sono integrati in un unico prodotto, destinato esclusivamente all’uso in quella determinata combinazione e non riutilizzabile, come ad esempio una siringa pre-riempita, un nebulizzatore pre-caricato con un medicinale, o un patch per la somministrazione transdermica di un farmaco, l’intero prodotto è disciplinato dalla normativa sui farmaci e i requisiti GSPR dell’allegato 1 del MDR si applicano solo alla parte costituita dal dispositivo.

 

Farmaci e dispositivi confezionati assieme

I dispositivi medici semplicemente confezionati insieme ai medicinali, o citati nel foglietto illustrativo del medicinale e che non sono combinati in modo tale da formare un’unica entità, non sono considerati “combination products” (ai sensi del considerando (10) MDR) né combinazioni farmaco-dispositivo, e sono regolamentati in modo indipendente.

 

Quando si vuole immettere in commercio un prodotto che associa dispositivi medici e prodotti medicinali, non è sempre facile individuare il corretto frame normativo di riferimento, e quali requisiti debbano essere considerati e implementati. Nonostante esistano documenti di orientamento, quali la linea guida MDCG 2022 sui prodotti borderline o il documento Q&A di EMA, per alcuni casi specifici può essere necessaria una consulenza competente ed esperta che permetta di definire più facilmente la strategia migliore per l’immissione in commercio del prodotto.

 

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Annarita Berlese

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