La sicurezza dei pazienti è uno dei capisaldi della regolamentazione dei dispositivi medici e un aspetto cruciale per garantire questa sicurezza è la biocompatibilità. Quest’ultima si riferisce alla capacità di un dispositivo medico di interagire con i tessuti biologici, le cellule e i fluidi corporei senza produrre effetti avversi inaccettabili. Non è sufficiente che un dispositivo sia efficace; deve anche essere sicuro quando entra in contatto con il corpo umano.

Con l’entrata in vigore del Regolamento (UE) 2017/745 (MDR) e i continui progressi scientifici, l’approccio alla biocompatibilità dei dispositivi medici si è evoluto, ponendo un’enfasi crescente sulla valutazione del rischio e sull’utilizzo efficiente dei dati. Due strumenti chiave in questo panorama normativo sono il Biocompatibility Evaluation Plan (BEP) e il Biocompatibility Evaluation Report (BER), documenti essenziali per la documentazione tecnica di qualsiasi dispositivo medico conforme al MDR.

La biocompatibilità non è l’assenza totale di una risposta biologica, ma piuttosto una risposta appropriata da parte dell’ospite. Un dispositivo è biocompatibile se la sua interazione con il sistema biologico non produce effetti avversi inaccettabili nel contesto della sua applicazione clinica.

La serie ISO 10993: lo standard per la valutazione biologica

La serie di norme ISO 10993 è lo standard fondamentale per la valutazione biologica dei dispositivi medici. Non si tratta di un singolo documento, ma di una famiglia di norme che coprono vari aspetti della valutazione.

La norma ISO 10993-1, “Valutazione biologica dei dispositivi medici – Parte 1: Valutazione e test all’interno di un processo di gestione del rischio”, rappresenta la vera e propria pietra angolare dell’intera serie ISO 10993, fungendo da capostipite e guida metodologica per tutte le altre parti. Non è semplicemente un elenco di test da eseguire, ma un framework strategico che definisce l’approccio sistematico alla valutazione biologica dei dispositivi medici, integrando saldamente i principi della gestione del rischio. È proprio la ISO 10993-1 che introduce e struttura i concetti fondamentali del BEP e del BER.

Il Biocompatibility Evaluation Plan (BEP): pianificazione strategica

Il BEP, come stabilito dalla norma ISO 10993-1, è il documento di pianificazione che precede qualsiasi attività di test. Guida il fabbricante nell’identificazione dei potenziali rischi biologici, nella selezione degli endpoint appropriati in base al contatto e alla durata del dispositivo, e nella giustificazione della strategia di valutazione.

Non è un semplice elenco di test da eseguire, ma un documento dinamico che riflette l’approccio basato sul rischio alla biocompatibilità del dispositivo e che contiene una serie di elementi chiave:

• identificazione del dispositivo: dettagli completi del dispositivo medico.
• classificazione del contatto: tipo e durata del contatto del dispositivo con il corpo umano.
• analisi delle caratteristiche dei materiali (ISO 10993-18): dettagli sulla composizione e le proprietà dei materiali utilizzati.
• valutazione dei dati esistenti: analisi di dati preesistenti sulla biocompatibilità.
• identificazione degli endpoint biologici: selezione degli effetti biologici da valutare (es. citotossicità, sensibilizzazione).
• giustificazione dei test: spiegazione del perché certi test sono necessari e altri possono essere esclusi.
• strategia di testing: descrizione dei metodi e delle procedure di test.
• gestione del rischio: collegamento con il processo di gestione del rischio complessivo del dispositivo.
• criteri di accettazione e riferimenti: standard e linee guida per l’interpretazione dei risultati.

Il BEP è un documento “vivo” e deve essere approvato prima dell’inizio delle attività di valutazione della biocompatibilità.

Il Biocompatibility Evaluation Report (BER): la sintesi critica

Il BER, a sua volta, è il documento finale che riassume criticamente tutti i risultati di questa valutazione (dati chimici, tossicologici, test biologici, dati della letteratura) per concludere sulla biocompatibilità accettabile del dispositivo. Questo rende il BEP e il BER imprescindibili per la documentazione tecnica e la conformità normativa dei dispositivi medici.

Un BER contiene tipicamente:

• riferimento al BEP: collegamento al piano di valutazione iniziale.
• riepilogo dei dati del dispositivo: breve descrizione del dispositivo.
• descrizione delle valutazioni condotte: dettaglio delle attività di test e valutazione.
• presentazione dei risultati: dati grezzi e analisi dei risultati.
• discussione e analisi critica: interpretazione dei risultati e implicazioni per la sicurezza.
• conclusioni: dichiarazione finale sulla biocompatibilità.
• riferimenti a tutti i documenti pertinenti: elenco completo della documentazione di supporto.

Il BER è un documento che permette di assicurarsi che la biocompatibilità sia stata dimostrata in modo adeguato.

L’evoluzione della iso 10993-1: verso un approccio ancora più rigoroso

La ISO 10993-1 è in costante evoluzione per allinearsi alle migliori pratiche scientifiche e alle aspettative normative, in particolare quelle del MDR.

• ISO 10993-1:2018: questa è la versione più recente e armonizzata sotto il MDR. Ha rafforzato l’approccio basato sul rischio, ha enfatizzato la priorità della caratterizzazione chimica e della valutazione tossicologica e ha chiarito ulteriormente l’applicazione di certi endpoint e la sequenza logica dei test.
• “Biological Evaluation Process”: la ISO 10993-1:2018 ha formalizzato un processo iterativo e basato sul rischio, che parte dalla caratterizzazione dei materiali (ISO 10993-18), passa alla valutazione tossicologica (ISO 10993-17) e solo successivamente, se necessario, ai test biologici.
• Riduzione dei test in vivo: la norma incoraggia esplicitamente l’uso di dati esistenti e test in vitro per ridurre al minimo la necessità di test su animali, promuovendo un approccio più etico e scientificamente avanzato alla valutazione della biocompatibilità.

Nuova versione della ISO 10993-1 in fase di draft (CD – Committee Draft): attualmente, è in corso una revisione della ISO 10993-1 che mira a un ulteriore affinamento e allineamento. Anche se ancora in fase di Committee Draft, le discussioni indicano una direzione verso:

• migliore integrazione con iso 10993-18 e -17: ulteriori chiarimenti su come la caratterizzazione chimica e la valutazione tossicologica debbano precedere o supportare la decisione di eseguire test biologici, rafforzando l’approccio gerarchico.
• maggiore enfasi sui materiali a contatto indiretto o con barriera intatta: potrebbero esserci indicazioni più precise per i dispositivi che hanno un contatto indiretto o dove il contatto è con una barriera intatta (es. pelle intatta), riducendo potenzialmente la necessità di test complessi se la barriera è dimostrata essere efficace.
• aggiornamenti alla tabella a.1: possibili raffinamenti e aggiustamenti nella Tabella A.1 per gli endpoint biologici raccomandati, basati sulle ultime evidenze scientifiche e sull’esperienza acquisita.
• sostegno agli approcci non-animali: continuo incoraggiamento all’uso di metodi alternativi e meno invasivi per la valutazione della biocompatibilità.

Da quanto emerge ad oggi, il draft mira a rendere il processo ancora più logico e basato sull’evidenza scientifica, con una forte enfasi sulla gerarchia dei dati (priorità alla caratterizzazione chimica e alla valutazione tossicologica). Questo non fa altro che enfatizzare il ruolo del BEP come documento di pianificazione strategica iniziale e del BER come la sintesi critica e conclusiva di tutte le evidenze raccolte per la biocompatibilità dei dispositivi medici.

In sintesi, BEP e BER rimangono elementi imprescindibili e la loro corretta elaborazione è cruciale per dimostrare la conformità ai requisiti di biocompatibilità, sia con la versione attuale che con la futura revisione della ISO 10993-1.

Conclusione

La valutazione di biocompatibilità è un pilastro fondamentale della sicurezza dei dispositivi medici. Con il MDR e i recenti aggiornamenti della serie ISO 10993, l’approccio si è evoluto verso una metodologia più rigorosa, basata sulla gestione del rischio, sulla caratterizzazione chimica e sull’uso prioritario di metodi in vitro e in silico. La direzione intrapresa dalle bozze della nuova ISO 10993-1 conferma questa tendenza, promuovendo un approccio ancora più integrato e scientificamente giustificato per minimizzare i test inutili e massimizzare l’efficienza.

Il Biocompatibility Evaluation Plan (BEP) e il Biocompatibility Evaluation Report (BER) non sono semplici adempimenti burocratici, ma strumenti strategici che guidano e documentano l’intero processo di valutazione biologica dei dispositivi medici. I fabbricanti devono assicurarsi di avere le competenze interne o esterne necessarie per navigare in questo panorama articolato, garantendo che i loro dispositivi non solo siano efficaci, ma anche sicuri per l’interazione con il corpo umano per tutto il loro ciclo di vita. La conformità a questi standard è essenziale per l’immissione e il mantenimento sul mercato dei dispositivi medici nell’Unione Europea.