Con il termine “ricerca clinica” si fa riferimento a qualsiasi attività di ricerca che coinvolga gli esseri umani. Esistono diverse categorie di ricerca clinica: l’epidemiologia, che mira ad accrescere la conoscenza di una malattia studiandone i pattern, le cause e gli effetti sulla salute in gruppi di persone con caratteristiche specifiche; la ricerca comportamentale, che studia il comportamento umano in relazione a una condizione patologica o di salute; studi di servizio sanitario, che valutano le possibilità di accesso alle cure da parte dei pazienti, analizzandone costi e risultati; i clinical trial, che valutano gli effetti di un trattamento (ad esempio un farmaco, un dispositivo medico, un intervento chirurgico ecc.) sulla salute dei pazienti.

Questo breve articolo si concentrerà sui clinical trial, descrivendone le caratteristiche e le fasi sperimentali.

I clinical trial

I clinical trial costituiscono il cuore della ricerca clinica per lo studio e l’applicazione di nuove tecniche o prodotti mirati alla prevenzione, alla diagnosi o alla cura di una condizione patologica allo scopo di valutare se i trattamenti proposti presentino profili di sicurezza e efficacia adeguati.

Le persone che prendono parte ai clinical trial sono soggetti sani o malati che decidono di partecipare volontariamente. I volontari sani motivano la loro scelta spiegando che per loro è un modo di aiutare altre persone e di supportare il progresso scientifico. I volontari malati, pur essendo spinti dalla stessa voglia di aiutare altri pazienti, vedono la loro partecipazione anche come la possibilità di ricevere cure all’avanguardia per la propria condizione.

I clinical trial sono regolamentati da norme stringenti che assicurano che i benefici legati al trattamento proposto superino i rischi e che questi ultimi siano minimizzati. Tali valutazioni richiedono l’intervento di enti regolatori e comitati etici, che esercitano l’attività di monitoraggio sia prima che il trial abbia inizio sia nel corso del suo svolgimento.

Lo svolgimento dei clinical trial si articola in più “fasi” consecutive; i trattamenti oggetto di studio entrano in ciascuna fase solo se la precedente ha dato esito positivo. Pur condividendo i medesimi principi di base, i clinical trial condotti per lo sviluppo di farmaci e dispositivi medici sono caratterizzati da fasi leggermente diverse, come descritto di seguito.

Clinical trial nella ricerca farmaceutica

In ambito farmaceutico, i clinical trial constano generalmente di 4 fasi.

Fase 0: sono studi preliminari il cui scopo principale è lo studio delle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione). I soggetti coinvolti sono spesso nell’ordine della decina.

Fase I: anch’essi di natura preliminare, mirano a stabilire la tollerabilità, il range di dosaggio e la Massima Dose Tollerata (MTD), permettendo di identificare gli eventi avversi legati al trattamento. Coinvolgono un numero ridotto di volontari sani (20-80).

Fase II: seguono gli studi di Fase I e vengono condotti su numero più ampio di soggetti (100-300) allo scopo di confermare l’efficacia del trattamento e di valutare con più precisione e dettaglio gli eventi avversi e la sicurezza.

Fase III: seguono gli studi di fase II e sono di tipo confermatorio. Sono condotti su un numero ancora più ampio di soggetti rispetto alla fase II (1000-3000) e spesso hanno natura multicentrica (coinvolgono cioè più centri di studio). Possono coinvolgere più di un Paese. Sono gli studi che precedono l’eventuale approvazione di un nuovo farmaco prima dell’immissione sul mercato e nella pratica clinica.

Fase IV: seguono gli studi di fase III ma non sono clinical trial nel senso stretto del termine; talvolta, sono chiamati studi post-marketing e coinvolgono un elevato numero di individui nella popolazione generale per tempi più o meno lunghi allo scopo di valutare l’efficacia nel mondo reale e monitorare la comparsa di eventuali eventi avversi rari.  

Indagini cliniche nella ricerca sui dispositivi medici

La ricerca clinica legata al mondo dei dispositivi medici è anch’essa strettamente regolamentata, ma le fasi che la compongono sono diverse rispetto a quelle descritte per i clinical trial in ambito farmaceutico. Le fasi delle indagini cliniche vengono chiamate “stage”, che sono generalmente 3.

Stage I – Pilot stage: lo scopo principale è raccogliere informazioni preliminari e valutare limiti e vantaggi del dispositivo, fornendo evidenze di sicurezza e efficacia rispetto allo standard di riferimento. Questo stage si compone di più step:

1. Fattibilità e sostenibilità – si valuta se il dispositivo soddisfi bisogni clinici non ancora coperti, si studia il suo funzionamento, si valutano i rischi per il paziente e come gestirli, vengono definiti tempi e costi;
2. Ricerca preclinica e prototipo – si studia se il dispositivo funziona correttamente attraverso studi di laboratorio (in questa fase, il dispositivo non è ancora pronto per l’applicazione sull’uomo);
3. Sviluppo del prodotto e test – si mettono a punto gli aspetti di sviluppo e si conferma la conformità regolatoria.

Lo stage I prevede inoltre la conduzione di studi di fattibilità (o studi pilota), indagini cliniche effettuate per acquisire le informazioni preliminari sul dispositivo al fine di pianificare adeguatamente ulteriori fasi di sviluppo dello stesso, comprese eventuali modifiche di progettazione. Gli studi pilota/first in man – studi in cui il dispositivo viene impiegato per la prima volta sull’uomo – sono principalmente caratterizzati da un campione ridotto di pazienti selezionati secondo requisiti di selezione molto restrittivi. Devono essere preceduti da un training accurato dello sperimentatore, al fine di garantire un alto livello di sicurezza, in special modo quando si tratta di prodotti innovativi e dispostivi di classe di rischio elevata.

Stage II – Pivotal stage: lo scopo è quello di valutare le prestazioni del dispositivo in termini di safety e performance. Gli studi “pivotal” sono devono essere adeguatamente pianificati e dimensionati per raccogliere i dati sull’evidenza clinica del beneficio per i pazienti, sui rischi clinici, sulla performance clinica, e su tutti gli aspetti clinici necessari alla valutazione dell’effettivo beneficio dell’impiego di un dispositivo per la destinazione d’uso per il quale è stato progettato.

Nello stage I e stage II rientrano gli studi che da un punto di vista regolatorio si configurano come clinical trial pre-market, cioè effettuati prima che il dispositivo sia stato riconosciuto conforme ai requisiti della normativa.

Stage III – Post-market stage: questi studi vengono condotti nella fase post-market, cioè quella fase che da un punto di vista regolatorio si espleta successivamente alla marcatura CE del dispositivo. Questo stage per i dispositivi medici è sovrapponibile agli studi di fase IV descritti nella sezione precedente. Lo scopo è quello di raccogliere maggiori informazioni di safety e performance sul dispositivo oggetto di studio nel lungo periodo, al fine di confermarne il rapporto rischio/beneficio vantaggioso.

Lo sviluppo di nuove tecniche e prodotti che possano migliorare le cure al paziente si basa sulla conduzione di un numero sempre maggiore di clinical trial adeguatamente pianificati in ogni fase sperimentale e condotti secondo rigorosi standard qualitativi. La conoscenza delle diverse tipologie di clinical trial è fondamentale per riuscire ad orientarsi nel mondo della ricerca clinica.

Per approfondire

1. Il sito web NIH Clinical Trials and You è una risorsa per le persone che desiderano saperne di più sulle sperimentazioni cliniche. Espandendo le domande seguenti, puoi leggere le risposte alle domande più comuni sulla partecipazione a una sperimentazione clinica. LINK AL SITO
2. Valutazione delle indagini cliniche sui dispositivi medici da parte dei Comitati Etici secondo il Regolamento UE 2017/745. LINK AL DOCUMENTO
3. Direzione Generale dei Dispositivi Medici e del Servizio Farmaceutico del Ministero della Salute, Le indagini cliniche dei dispositivi medici. LINK AL DOCUMENTO