La validazione dei processi critici

Un’organizzazione fabbricante di dispositivi medici che sia dotata di un sistema di gestione per la qualità conforme alla norma ISO 13485 deve validare tutti i processi produttivi il cui risultato finale non possa essere o non sia verificato tramite successive attività di monitoraggio o misurazione. In particolare, per risultato che “non possa essere verificato” si intende il caso di un prodotto per il quale le verifiche attuabili sarebbero solo di tipo distruttivo, mentre per risultato che “non sia verificato” tramite successive attività di monitoraggio si intende il caso in cui le verifiche eseguite sul 100% dei prodotti non siano economicamente sostenibili. In linea generale, poi, ciò che viene sempre preso in considerazione da un’organizzazione che deve stabilire quali processi sottoporre a validazione, è la valutazione dei rischi associati al processo e al prodotto. Tanto più alti sono i rischi, quanto più è opportuno scegliere di validare il processo. Per questa ragione, si sente spesso parlare di validazione dei “processi critici”, dove il concetto di criticità è proprio legato al rischio. La validazione di un processo, infatti, serve a stabilire tramite evidenze oggettive che esso produce in modo costante un prodotto/risultato che soddisfa i requisiti predeterminati e ad assicurarsi, quindi, che alla fine non vengano prodotti e rilasciati dispositivi non conformi, che potrebbero comportare rischi inaccettabili per utilizzatori e pazienti. Se, ad esempio, il risultato di un processo produttivo è un dispositivo che deve rispettare un determinato parametro chimico-fisico (es. pH, osmolarità, ecc.), pena la compromissione della sua sicurezza e/o prestazione in relazione alla destinazione d’uso, sarà certamente opportuno che quel processo sia sottoposto a validazione.

La validazione di un processo, come già visto in un precedente articolo, consiste in un insieme di attività effettuate per garantire e documentare che i processi produttivi attuati secondo determinati parametri stabiliti, forniscano con continuità un prodotto che risponde alle medesime specifiche tecniche.

Un processo validato:

• migliora la qualità del prodotto;
• soddisfa un requisito dei regolamenti europei relativi a dispositivi medici e IVD;
• efficienta il processo produttivo e riduce i costi globali della produzione;
• giustifica in modo documentato le modalità di esecuzione del processo produttivo e ne garantisce la conformità e la stabilità nel tempo;
• introduce una misura efficace per la gestione dei rischi.

Tipologie di approcci per la validazione di processi critici

La validazione di un processo critico può essere condotta con approcci diversi che vengono illustrati di seguito.

Validazione Prospettiva o Prospettica: questo tipo di validazione si applica – di norma – ai processi relativi a nuovi prodotti. Viene eseguita tipicamente su tre lotti consecutivi del prodotto in esame, preparati secondo le stesse modalità operative. A conclusione della convalida, sono stabilite per iscritto le attività di monitoraggio e di controllo da eseguire durante la produzione routinaria e, solo dopo l’approvazione finale della convalida, è possibile procedere alla commercializzazione del prodotto.

Validazione Retrospettiva: questo approccio si applica a processi critici consolidati, non precedentemente convalidati, per cui non siano subentrate modifiche del prodotto, dei parametri di processo o delle attrezzature. Comporta una verifica documentale di un certo numero di lotti consecutivi, processati secondo gli stessi parametri operativi, di cui devono essere disponibili le dovute evidenze. I dati sono reperiti usualmente dai rendiconti di lavorazione (batch record), dai registri di manutenzione, dai dati analitici sul prodotto finito, e da ogni informazione aggiuntiva che concorre ad una migliore comprensione del processo. L’analisi storica dei rendiconti di lavorazione deve consentire di rilevare tutti i parametri critici del processo.

Validazione Concomitante o Concorrente: viene eseguita durante la produzione routinaria, quando non è possibile programmare in anticipo una convalida prospettica:

• per prodotti che vengono saltuariamente fabbricati e per i quali non è possibile attendere l’esito di una convalida prospettica, a monte della commercializzazione;
• per prodotti già convalidati sui quali si effettuano modifiche sostanziali;
• per modifiche minori di processi ben conosciuti.

Tutti i dati raccolti durante la fabbricazione di ogni singolo lotto previsto dal protocollo costituiscono la base della valutazione che dimostra la conformità del lotto stesso alle caratteristiche qualitative attese, consentendo quindi di immetterlo in commercio.

Le fasi della validazione

Qualsiasi sia l’approccio scelto, le fasi da seguire per condurre la validazione sono sempre Qualifica di Installazione (IQ), Qualifica Operativa (OQ), Qualifica delle Prestazioni (PQ), descritte nell’articolo della scorsa settimana.

Durante la fase di IQ è necessario considerare:

• caratteristiche delle attrezzature
• condizioni di installazione
• calibrazione
• aspetti di sicurezza
• documentazione del fornitore
• lista delle parti di ricambio
• condizioni ambientali per condurre il processo

Nella convalida retrospettiva la qualifica di installazione può essere affrontata semplicemente testimoniando tramite evidenze la storicità dei macchinari e delle attrezzature in uso durante il processo.

Durante la fase di OQ, invece, è necessario considerare:

• definizione dei limiti dei parametri operativi di processo (es. tempo, temperatura, umidità, pressione, velocità della linea, setup, ecc.);
• specifiche delle materie prime;
• procedure per la gestione del processo;
• requisiti per la gestione dei materiali;
• controllo delle modifiche del processo;
• addestramento del personale;
• studi di stabilità e capacità del processo (a breve termine);
• studio dei worst-case sui limiti operativi per confermare che i limiti operativi del processo sono adeguati;
• aggiornamento della gestione dei rischi del processo;
• completamento delle procedure di manutenzione.

Per i processi consolidati, i parametri usati in questa fase sono quelli che derivano dalla routine di processo e che potrebbero eventualmente essere modificati in base agli esiti dei test eseguiti in questa fase.

Alla fine della fase di OQ si dovrebbero avere informazioni preliminari su:

• capacità del processo
• stabilità del processo
• potenziali cause di errore

Tutto questo serve per la fase di PQ, che deve essere effettuata in condizioni equivalenti a quelle previste in OQ, cioè quelle che saranno le condizioni operative standard.

Alla fine della fase di OQ è necessario formalizzare l’addestramento del personale che deve poi effettuare la fase di PQ in condizioni operative standard, secondo i requisiti definiti e documentati.

La fase di PQ, infine, dimostra che il processo produce in modo consistente prodotti conformi alle specifiche nelle normali condizioni operative. Essa è condotta sulla base dei parametri definiti in OQ e i test previsti sono eseguiti su un campione statisticamente significativo di prodotti per assicurare la capacità e la stabilità del processo a lungo termine. Alla fine della fase di PQ si dovrebbe:

• confermare l’accettabilità del prodotto tramite test condotti su un campione statisticamente significativo e assicurare la capacità del processo;
• dimostrare la ripetibilità del processo e assicurarne la stabilità (la politica per la verifica della stabilità e della ripetibilità è generalmente definita in 3 lotti di produzione consecutivi, ma questa è da considerarsi una prassi, non una regola scolpita nella pietra!).

L’obiettivo della fase di PQ è confermare quanto stabilito nella fase di OQ:

• procedure di produzione (istruzioni, parametri produttivi, schede di processo, ecc.);
• modalità e criteri di accettabilità per il controllo in processo routinario;
• adeguatezza dell’addestramento del personale.

Il flusso operativo della validazione

Un’organizzazione che si appresta a validare i propri processi critici, quindi, deve seguire un flusso di attività ben preciso per assicurarsi di raggiungere gli obiettivi che si è posta.

Innanzi tutto, è opportuno venga formato un team multifunzionale, come descritto nel precedente articolo, e venga creato – ove necessario – un Master Plan di Validazione che descriva quali sono i processi da sottoporre a validazione, quali le responsabilità e i tempi previsti. A seguire, è indispensabile definire metodi e strumenti per la validazione e descrivere nel dettaglio tutte le attività da svolgere per validare ciascun processo all’interno di un protocollo di validazione. Si passa, quindi, alla fase operativa nella quale IQ, OQ e PQ vengono attuate, documentando in modo ordinato e organizzato i dati ottenuti. Al termine delle attività, tutto quanto emerso è documentato in un report di convalida, nel quale sono discusse le eventuali deviazioni riscontrate e viene dato seguito alle attività di gestione di tali deviazioni.

Una volta che il processo è così convalidato, è indispensabile monitorarlo in modo continuo per assicurarsi che non si verifichino condizioni tali da determinare la necessità di una rivalidazione (come, ad esempio, inaspettati trend negativi o modifiche attuate al processo o prodotto o a qualsiasi condizione che era stata definita con la validazione iniziale del processo). Qualora si verificassero le condizioni che rendono necessaria la rivalidazione del processo è necessario aggiornare opportunamente il Master Plan di Validazione e poi ripartire con il flusso operativo appena descritto.