Come già descritto in un altro articolo, il fabbricante ha l’obbligo di continuare a dimostrare la conformità del proprio dispositivo medico continuando ad apportare evidenza clinica sufficiente allo scopo. L’obbligo è sancito dal Regolamento dei Dispositivi Medici (MDR) che definisce l’attività di valutazione clinica, ovvero – la dimostrazione della conformità del dispositivo medico sulla base di dati clinici – di norma obbligatoria, e da aggiornarsi lungo tutta la vita del dispositivo, pur modulando – a discrezione del fabbricante, pur con alcuni limiti normativi – l’evidenza clinica ritenuta sufficiente allo scopo.
Di fatto, nella sua accezione più completa la norma impone che il fabbricante aggiorni periodicamente (nella sostanza, continui ad eseguire) la propria analisi del rischio, al fine di continuare a confermare non solo l’adeguatezza delle prestazioni e della sicurezza del dispositivo, nonché l’accettabilità degli effetti collaterali, ma anche l’adeguatezza del rapporto rischio-beneficio.
Quale sia l’evidenza clinica sufficiente da apportare è da stabilirsi in relazione alla open question clinica che si vuole approfondire. Questa viene formulata sulla base di molteplici dati in ingresso: gli esiti della precedente valutazione clinica e del conseguente aggiornamento dell’analisi dei rischi, nonché delle informazioni provenienti dalle attività di PMS, siano esse attive o passive. Il fabbricante, alla luce di tutte queste informazioni, può ritenere opportuno che una particolare questione clinica relativa al proprio dispositivo debba essere approfondita: la natura e l’entità dell’approfondimento dipenderanno quindi dalla sostanza della questione oggetto di approfondimento.
L’evidenza clinica sufficiente, da stabilirsi in relazione alla open question oggetto di approfondimento, – tenute in considerazione classe di rischio del dispositivo, indicazione d’uso, uso inteso, target population – può essere tale – anche in fase post-market, da richiedere la pianificazione e l’esecuzione di uno studio clinico (ovvero, di una Clinical Investigation). Qualora il fabbricante ritenga di doverne pianificare una, è fondamentale – in primo luogo – che analizzi con attenzione quali sono i vincoli normativi che si applicano. Questi, in sintesi, sono:
- Quanto prescritto dal MDR (in particolare, Artt. da 62 a 82 compresi e allegati XIV e XV)
- Quanto imposto dalle leggi nazionali dei Paesi in cui lo studio clinico dovrà essere eseguito. In Italia, in particolare:
- NM 26 febbraio 2007 «Procedure amministrative relative allo svolgimento di indagini cliniche con dispositivi marcati CE» e successivi chiarimenti con NM 5 dicembre 2007
- DM 12 marzo 2013 n. 111 «Limiti, condizioni e strutture presso cui è possibile effettuare indagini cliniche di dispositivi medici»
- DM 25 giugno 2014 «Modalità, procedure e condizioni per lo svolgimento delle indagini cliniche con dispositivi medici impiantabili attivi»
- Quanto illustrato nelle linee guida MDCG
- MDCG 2021-28 Substantial modification of clinical investigation under Medical Device Regulation
- MDCG 2021-8 Clinical investigation application/notification documents
- MDCG 2021-6 Regulation (EU) 2017/745 – Questions & Answers regarding clinical investigation
- Quanto descritto dallo standard UNI EN ISO 14155 (Clinical investigation of medical devices for human subjects — Good clinical practice), versione corrente.
Parallelamente, dovrà disegnare uno studio clinico adeguato allo scopo (rispondere con sufficiente evidenza clinica alla open question): è una fase a cui prestare particolare attenzione, in quanto di rilevante importanza sia da un punto di vista regolatorio (operare correttamente nei termini di legge per dimostrare la conformità del dispositivo, e quindi – di riflesso – operare in modo etico nei confronti di qualunque stakeholder interessato), nonché da un punto di vista di sostenibilità economica complessiva.
L’attività di pianificazione di uno studio post-market dovrebbe, di regola, essere condotta da un team appositamente assemblato allo scopo: esso dovrebbe comprendere, almeno, il personale incaricato di gestire la ricerca e sviluppo dell’azienda, il responsabile degli affari regolatori, il responsabile dei clinical affairs, i membri del team dell’analisi del rischio, uno o più esperti clinici di riferimento, anche esterni, ed eventuali consulenti che possano essere d’aiuto, con la loro competenza, nel caso specifico (ad esempio, almeno un biostatistico).
Al team è demandata la scelta del disegno sperimentale. Di seguito alcuni concetti chiave in relazione ai disegni sperimentali possibili:
- Lo studio sarà, di norma, profit ovvero l’azienda figurerà come sponsor. In questo caso fornirà direttamente il dispositivo medico e si accollerà i diversi costi. La proprietà dei dati è, solitamente, dello sponsor – cui solitamente è lasciata anche l’ultima parola in termini di successiva pubblicazione dei risultati dello studio.
- Il disegno sperimentale potrà essere di tipo retrospettivo o prospettico. Nel primo caso, è fondamentale ricordare che ciò che viene analizzato sono cartelle cliniche già compilate, e i criteri di selezione non sono su pazienti, in previsione di un reclutamento, ma su dati già raccolti. Generalmente gli studi retrospettivi forniscono un’evidenza clinica meno robusta rispetto gli studi prospettici, anche se vi sono numerosi fattori che possono modulare quanto appena asserito (ad esempio, studi retrospettivi relativi ad un numero piuttosto elevato di pazienti, o condotti su database raccolti prospetticamente, possono fornire un’evidenza clinica piuttosto rilevante e robusta). Gli studi prospettici, di contro, hanno il vantaggio che – definendo prima dell’attivazione dello studio i criteri di selezione dei pazienti – permettono di reclutare pazienti piuttosto omogenei, limitando così l’effetto di possibili variabili confondenti in relazione ai risultati ottenuti (pur realizzando, a volte, condizioni che poi non sono quelle che si riscontrano nella pratica clinica quotidiana).
- Gli studi potranno essere di natura osservazionale o interventistica. Nel primo caso, il dispositivo medico sarà utilizzato secondo IFU, il suo uso sarà normale pratica clinica e, soprattutto – il suo impiego sarà indipendente dall’inclusione del paziente nello studio; la diagnosi e la valutazione del paziente saranno condotte come nella normale pratica clinica. Qualora una di queste condizioni venga a mancare, lo studio sarà di norma considerato interventistico (e porrà il paziente in una condizione di maggior rischio).
- Lo studio clinico per eccellenza è considerato il Randomized Clinical Trial, lo studio prospettico disegnato allo scopo di evitare il più possibile l’introduzione di bias nei risultati; potrà essere condotto nelle forme di singolo cieco (solo lo sperimentatore è a conoscenza del trattamento ricevuto dal partecipante) o doppio cieco (né lo sperimentatore né il partecipante allo studio sono a conoscenza del trattamento ricevuto).
È opportuno osservare come il disegno sperimentale prescelto possa far sorgere obblighi diversi in relazione a quanto espresso dal MDR:
- L’articolo 74 (1) dell’MDR, infatti, prescrive che le indagini di PMCF che sottopongono i soggetti a delle procedure aggiuntive rispetto a quelle eseguite nelle normali condizioni di utilizzo del dispositivo, e che quindi risultano essere invasive o onerose, devono essere comunicate dallo sponsor agli Stati membri interessati almeno 30 giorni prima dell’inizio dell’indagine. Questo ovviamente si applica agli studi di tipo interventistico. Per quanto riguarda quelli osservazionali, si può quindi considerare che lo sponsor di un’indagine PMCF condotta in conformità alle IFU del dispositivo debba conformarsi alle disposizioni specificate nell’ultima frase dell’articolo 74, paragrafo 1, ma non debba notificare all’autorità competente l’indagine di PMCF.
Valgono sempre e comunque, in relazione all’Art. 62 MDR, gli obblighi di garantire che:
- non debba essere stato emesso un parere negativo da parte di un comitato etico, valido per l’intero Stato membro;
- lo sponsor, il rappresentante legale o la persona di contatto si trovi nell’UE
- siano protette le popolazioni vulnerabili in conformità agli articoli da 64 a 68;
- siano soddisfatti i requisiti per il consenso informato quando il soggetto non è in grado di fornirlo;
- siano salvaguardati i diritti dei soggetti interessati per quanto riguarda l’integrità fisica e mentale, la privacy e la protezione dei dati;
- il dispositivo in fase di sperimentazione sia conforme ai GSPR applicabili
Nella pratica, e in relazione alla complessità del disegno sperimentale prescelto, nonché all’articolazione dello scenario normativo di riferimento, il fabbricante potrà quindi avvalersi di servizi consulenziali se non anche rivolgersi a CRO, preferibilmente specificamente dedicate all’organizzazione e conduzione di studi clinici su dispositivi medici. In alcuni casi, dati gli investimenti spesso ingenti che è necessario dedicare alla conduzione di studi clinici post-market, il fabbricante potrà valutare se – nell’analisi del rapporto costo-beneficio dell’esecuzione dello studio – non pianificare (e quindi introdurre) l’organizzazione di specifiche campagne di pubblicazione e quindi di divulgazione dei risultati ottenuti.
